Entwicklung neuer molekularer Therapien bei Krebserkrankungen. Das Ras-Protein ist der Schalter für das Zellwachstum, das bei einem Defekt wesentlich zur Entstehung von Krebs beiträgt. Forscher hoffen auf neue molekulare Therapien.
Der GAP katalysierte GTPase Mechanismus des Ras-Proteins in atomarer Auflösung. Mit einem neuen ultrasensitiven spektroskopischen Ansatz wurde die nur wenige Millisekunden lang besetzte Position des doppelt protonierten Phosphates (H2PO4- ) relativ zum GDP im Protein bestimmt. Das Protein kann nicht nur abschalten, sondern auch in den „an“ Zustand zurück.
(pte/hb.vt) Bochum – Biophysikern der Ruhr-Universität Bochum http://www.bph.rub.de ist es in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund http://www.mpi-dortmund.mpg.de erstmals gelungen, den molekularen Mechanismus des Ras-Proteins zu entschlüsseln. Das Ras-Protein ist der Schalter für das Zellwachstum, das bei einem Defekt wesentlich zur Entstehung von Krebs beiträgt. Anhand eines ultrasensitiven spektroskopischen Verfahrens konnten die Forscher im Detail beobachten, wie die Abschaltung des Proteins erfolgt. Sie hoffen, dass die neuen Erkenntnisse den Weg für die Entwicklung neuer molekularer Therapien bei Krebserkrankungen freimachen. Die Forschungsergebnisse wurden in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences http://www.pnas.org veröffentlicht.
Im aktivierten Zustand gibt das Ras-Protein ein Signal an das Raf-Protein weiter. Dieses Signal führt über mehrere Folgereaktionen zur Aktivierung von Zellwachstum und Zellteilung. Treten im Ras-Protein bestimmte Mutationen auf, wird es ‚onkogen‘ und der Schalter für das Zellwachstum ist dauerhaft „angeschaltet“. Es kommt dann zu einem unkontrollierten Wachstum der Zellen. Onkogenes Ras findet man in 25 Prozent aller menschlichen Tumore. In früheren Arbeiten haben die Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts in Dortmund bereits die Raumstrukturen des Ras-Proteins sowie seines Interaktionpartners (GAP) aufgeklärt. „Auf dieser Basis haben wir jetzt erforscht, wie das Ganze funktioniert“, erklärt Biophysiker Klaus Gerwert der Ruhr-Universität Bochum auf Nachfrage von pressetext.
Bislang war bekannt, dass im ‚an‘-Zustand drei Fassadengruppen (das Triphosphat GTP) an das Protein gebunden sind und im ‚aus‘-Zustand zwei (das Diphosphat GDP). Abgeschaltet wird das Ras durch die Katalyse von GTP zu GDP. Diesen Prozess konnten die Forscher mittels der trFTIR-Technik (time-resolved Fourier Transform Infrared) nun wie in einem Film beobachten. Dabei konnten sie ein bisher nicht charakterisiertes, proteingebundenes Phosphat identifizieren, seine Position im Protein und seinen Protonierungszustand bestimmen. „Normalerweise dauert die Katalyse 20 Minuten, aber mit diesem Phosphat beansprucht es nur Millisekunden“, so Gerwert gegenüber pressetext. „Der Schalter kann in dieser neu entdeckten Zwischenstufe also leicht wieder in den ‚an‘-Zustand zurückschnappen.“
Die Entdeckungen über das Ras-Protein könnten für künftige Krebsmedikamente von Bedeutung sein. „In der herkömmlichen Krebstherapie werden Zellgifte eingesetzt, die die Zellen absterben lassen und starke Nebenwirkungen verursachen“, erklärt Gerwert. Doch heutzutage versuche man für die Krebstherapie Medikamente zu entwickeln, die gezielt und nebenwirkungsfrei die onkologischen Proteine angreifen. Mit dem erworbenen Wissen könne man jetzt versuchen, mit maßgeschneiderten Substanzen das onkogene Ras-Protein in den ‚aus‘-Zustand zu zwingen, indem man das ‚Zurückschnappen‘ verhindere.
Bei der Signalübertragung steht das Ras-Protein mit der Raf-Kinase in einer Wechselwirkung. Kürzlich hat Bayer für eine maßgeschneiderte molekulare Therapie ein Medikament entwickelt, das als so genannter Raf-Kinase-Hemmer bei Nierenkrebs erfolgreich eingesetzt wird. „Ein ähnliches Medikament existiert noch nicht für das Ras-Protein, aber es schafft Hoffnung für die Zukunft“, so Gerwert abschließend gegenüber pressetext.
