Der MAP-Kinase-Signaltransduktionsweg spielt eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung, sowie bei der Differenzierung, dem Wachstum und dem programmierten Zelltod von menschlichen Zellen. „Die Enzyme Raf/MEK/ERK sind wichtig für die Zellteilung und damit auch für unkontrolliertes Zellwachstum, wie es bei Krebserkrankungen auftritt.
(ag/ehj) – Durch die gezielte Zerstörung von Genen dieser Enzyme können wir gewollte Defekte in bestimmten Geweben und deren molekulare Ursachen untersuchen“, sagt Manuela Baccarini von den Max F. Perutz Laboratories der Universität Wien.
Eine Besonderheit des MAP-Signalwegs ist, dass zur Regulation an einigen Schlüsselstellen mehrere Enzyme mit der scheinbar selben Funktion vorhanden sind. Baccarinis Gruppe wählte für ihre Experimente die beiden Enzyme MEK1 und MEK2, Schwesterenzyme, die an derselben Stelle des Signalweges eine Rolle spielen. „Wir wollten wissen, was auf molekularer Ebene in der Zelle passiert, wenn wir dieses für die embryonale Entwicklung absolut notwendige Enzym MEK1 ausschalten“, erklärt Baccarini.
Die Ergebnisse waren jedoch mehr als überraschend. „Wir hätten erwartet, dass sozusagen kein Licht brennt, wenn der Schalter ausgeschaltet ist. Doch genau das Gegenteil trat ein: Der Lichtschalter, also das Gen für MEK1, war abgeschaltet, das Schwesternenzym MEK2 war jedoch besonders aktiv und nicht wie erwartet ebenso abgeschaltet. Zellteilung und Wachstum als Folge der ungestörten, ja sogar gesteigerten Signalweiterleitung liefen auf vollen Touren.“
Baccarinis Arbeiten zeigen, dass die Enzyme MEK1 und MEK2 zwar eine ähnliche, aber nicht wie bisher angenommen die gleiche Funktion in der Signalweiterleitung ausüben. Ein weiteres Ergebnis: die beiden Schwesterenzyme sind als zusammenhängender Komplex (Heterodimer) funktionstüchtig. Ist der eine Teil des Doppelpacks (MEK1) zerstört, kann MEK2 nicht mehr abgeschaltet werden. Die Regulation an dieser Schlüsselstelle läuft also über eine sogenannte negative Feedback-Schleife.
Entwicklung neuer Therapieansätze
Störungen des MAP-Kinase-Wegs im Menschen sind bereits bekannt, sie äußern sich etwa im sogenannten Noonan-Syndrom oder Leopard-Syndrom. Die Betroffenen zeigen unter anderem Fehlbildungen im äußeren Erscheinungsbild, Herzerkrankungen und ein erhöhtes Krebsrisiko. „Ein besseres Verständnis dieser Regulationsmöglichkeiten ist unerlässlich für die Entwicklung neuer Therapieansätze“, sagt die Forscherin.
Baccarini selbst konzentriert sich in weiteren Projekten auf die Untersuchung des MAP-Kinase-Wegs und seinen Einfluss auf Krebsentstehung. Eine andere essentielle Aufgabe: Mit der Leitung des vom FWF finanzierten „Doktoratskollegs Plus“ zum Thema Signaltransduktion wird Manuela Baccarini und die teilnehmenden Forschungsgruppen der Max Perutz Labs die Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses auf höchstem internationalem Niveau ermöglicht.
Weitere Informationen:
Veronika Schallhart
veronika.schallhart@univie.ac.at
Originalpublikation:
Catalanotti F, Reyes G, Jesenberger V, Galabova-Kovacs G, de Matos Simoes R, Carugo O, and Baccarini M: „A MEK1-MEK2 heterodimer determines the strength and duration of the ERK signal“ in: Nature Structural & Molecular Biology,
http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/pdf/nsmb.1564.pdf
