Mit diesen Erkenntnissen konnte der molekulare Mechanismus stärker eingegrenzt werden, der für die Entstehung der B-CLL verantwortlich ist.
Von der kritischen Region auf Chromosom 13 wird nur eine der beiden Genkopien benutzt: Fast alle Regionen im menschlichen Genom weisen zwei identische Kopien auf. In Abb. A ist z.B. eine Region auf Chromosom 20 mit einer Sonde mit grüner Fluoreszenz markiert, und es sind zwei kompakte Signale zu sehen. Dagegen unterscheiden sich die beiden Kopien der kritischen Region in Abb. B, die ebenfalls mit einer grün fluoreszierenden Sonde markiert sind: neben einem kompakten Signal gibt es noch ein Doppelsignal.
(idw/ehj.vt) – Bei einer ganzen Reihe von Tumoren, vor allem aber bei Chronisch Lymphatischen Leukämien vom B-Zell Typ (B-CLL), fehlt ein kurzer, genau beschriebener Bereich des Chromosoms 13. Daher wird in diesem genomischen Abschnitt (13q14.3) ein Gen vermutet, dessen Verlust zu einer Anhäufung von z.B. B-Zellen und damit einem B-Zell Lymphom führt. Um dieses Gen zu identifizieren, mussten zunächst alle Gene in diesem Bereich identifiziert und isoliert werden. Diese Arbeit ist inzwischen von verschiedenen Gruppen weltweit durchgeführt und abgeschlossen worden. In einem weiteren Schritt wurden die so isolierten Gene auf Veränderungen in ihrer genomischen Sequenz in Tumorpatienten geprüft. Hierbei wurden von keiner Forschungsgruppe Unterschiede gefunden, d.h. keines der Kandidatengene zeigt Defekte, die zu einem vollständigen Verlust der Genfunktion führen können. Allerdings konnte gezeigt werden, dass bereits in gesunden Probanden lediglich eine der beiden Kopien der Kandidatengene genutzt wird, während eine Kopie stillgelegt ist und nicht verwendet wird (Mertens, PNAS, 2006). Das führt dazu, daß B-CLL Patienten bereits mit dem Verlust nur einer der beiden Kopien, nämlich der aktiven Kopie, einen fast vollständigen Funktionsverlust dieser Kandidatengene aufweisen (Mertens, Blood, 2002).
Um den ursächlichen Pathomechanismus in dieser Region aufzuklären und das oder die zentralen Kandidatengene zu identifizieren, wurden die Gene in der Region funktionell charakterisiert. Dabei konnten diejenigen Signalwege identifiziert werden, die von Kandidatengenen aus der kritischen Region auf 13q14.3 moduliert werden. Interessanterweise spielen mehrere dieser Signalwege eine zentrale Rolle bei der Induktion des gesteuerten Zelltods (Apoptose) bzw. bei der Vermittlung von Überlebenssignalen. Beide Prozesse sind in einer Vielzahl von Tumoren gestört, insbesondere bei der B-CLL. Um die Beteiligung dieser Signalwege am Tumor-induzierenden Mechanismus aufzuzeigen, wurden in umfassenden Untersuchungen an einer großen Zahl von B-CLL Patienten diese Signalwege auf tumorspezifische Veränderungen untersucht. Tatsächlich konnte gezeigt werden, daß in einer statistisch signifikanten Zahl von CLL Patienten eine seltene genetische Variante eines Moleküls auftritt, das am gesteuerten Zelltod beteiligt ist, dem TRAIL-Rezeptor. Diese seltene Variante unterscheidet sich in ihrer Fähigkeit von der häufigen Variante, gezielt Zelltod (Apoptose) auszulösen (Wolf, Int J Canc, 2006), und führt daher in B-CLL-Patienten wahrscheinlich zur Anhäufung der malignen Zellen. Auch eine Regulation von Signalwegen, die für das Überleben von B-Zellen wichtig sind, ist statistisch signifikant mit Verlust der kritischen Region in 13q14.3 korreliert, so daß diese Signalwege wahrscheinlich ursächlich an der Entstehung der B-CLL beteiligt sind (Kienle, JCO, 2005).
Mit diesen Erkenntnissen konnte der molekulare Mechanismus stärker eingegrenzt werden, der für die Entstehung der B-CLL verantwortlich ist. In nachfolgenden Studien sollen jetzt die funktionellen Zusammenhänge dieser Signalwege im Detail charakterisiert und vor allem Interventionsmöglichkeiten in-vitro getestet werden, um potentielle neue Therapieoptionen zu eröffnen.
Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt mit über 240.000€. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung.
Weitere Informationen:
Prof. Dr. St. Stilgenbauer, Universität Ulm
Tel. +49 (731) 500-0
http://www.uni-ulm.de/onkologie/
Wilhelm Sander Stiftung:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
